Estudo avalia alterações fisiopatológicas na próstata em animais
O aumento da população idosa é um fenômeno mundial. Projeções indicam que em 2020 o Brasil será o sexto país do mundo em número de idosos, que deve superar 30 milhões de pessoas. Estudos clínicos recentes apontam para uma forte correlação entre envelhecimento e doenças do trato geniturinário, sendo altamente prevalentes no homem as doenças prostáticas, incluindo a hiperplasia prostática benigna (HPB). A doença é considerada um problema de saúde pública no Brasil e no mundo, impactando negativamente a qualidade de vida dos pacientes.
Os sintomas do trato urinário inferior incluem, principalmente, urgência miccional, incontinência urinária, noctúria - necessidade de várias micções noturnas - frequentemente relatados em homens de meia-idade (40-50 anos) e idosos (acima de 60 anos). No homem, esses sintomas estão geralmente relacionados à HPB, que se torna mais frequente com o envelhecimento e, quando não tratada, pode evoluir para retenção total de urina na bexiga, facilitando o surgimento de inflamações e infecções urinárias, formação de pedras na bexiga e, em casos mais graves, até insuficiência renal.
Apesar do aumento na incidência de HPB já na meia-idade, a maioria dos estudos encontrados na literatura, tanto em humanos como em animais de experimentação, detém-se em avaliar as alterações prostática em idosos, negligenciando a faixa da meia-idade, quando se inicia a instauração da doença. Procurando sanar esta lacuna, Fabiano Beraldi Calmasini, graduado em farmácia com especialização em farmacologia, se propôs a caracterizar as alterações fisiopatológicas na próstata de ratos de meia-idade que, a exemplo dos homens, tem o órgão alterado com o envelhecimento. O trabalho foi orientado pelo professor Edson Antunes, do Departamento de Farmacologia, da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp.
Pouco se sabe sobre a fisiopatologia da HPB e porque ela evolui progressivamente com a idade. Em decorrência, estudos que tenham como objetivo o entendimento de como a hiperplasia é gerada e estabeleçam sua relação com o processo de envelhecimento podem contribuir para medidas preventivas e tratamentos, melhorando assim a qualidade de vida dos indivíduos, diminuindo os gastos com diagnóstico e acompanhamento dos pacientes.
A HPB está associada a dois fatores distintos: o primeiro decorre do crescimento físico da próstata, chamado de componente estático da doença. Como a próstata localiza-se ao redor da uretra em humanos, seu crescimento em demasia faz com que ocorra compressão dela. O segundo fator resulta da maior força de contração da musculatura da próstata, conhecido como componente dinâmico da doença. Essas duas variáveis combinadas podem restringir a saída de urina da bexiga por compressão da uretra, contribuindo para os sintomas do trato urinário inferior.
O estudo desenvolvido no Laboratório de Inflamação e Cardiovascular Experimental do Departamento de Farmacologia da Unicamp, por Calmasini e colaboradores, mostrou pela primeira vez que ratos na meia-idade, apesar de ainda não acometidos pela HPB, já apresentam alterações estruturais e funcionais na próstata, além de redução nos níveis sistêmicos de testosterona e prejuízo na sinalização da insulina (resistência à insulina).
Desenvolvimento do trabalho
Para o desenvolvimento do trabalho, o pesquisador se valeu de ratos de meia-idade (dez meses de vida) e de ratos jovens (três meses e meio de vida), utilizados como contraponto. A ideia inicial era trabalhar com animais na meia-idade, ou seja, no início do envelhecimento, e verificar que tipos de alterações prostáticas possam estar presentes nessa faixa etária e se elas seriam suficientes para gerar hiperplasia quando mais velhos.
Na primeira parte do estudo foram caracterizadas as alterações funcionais, bioquímicas e moleculares na próstata desses ratos. Constatou-se, então, nesses animais aumento na força de contração da musculatura da próstata, ou seja, aumento no componente dinâmico prostático, além de redução sistêmica nos níveis de testosterona e resistência à insulina.
Na segunda parte do trabalho o pesquisador adotou tratamentos crônicos, com medicamentos que, em sua maioria já estão no mercado, porém não aprovados na clínica para tratar a HPB, avaliando a eficácia de cada um sobre o aumento das contrações prostáticas nos ratos estudados.
De acordo com as características encontradas nos animais na primeira parte do trabalho, o pesquisador deteve-se na procura de drogas que pudessem alterar o quadro encontrado de resistência à insulina e redução dos níveis de testosterona, fatores que sabidamente podem levar ao aumento da contração muscular prostática. Para tanto, foi usada, em um primeiro grupo, a metformina (um anti-hiperglicemiante oral), agente que melhora a sensibilidade à insulina, utilizada principalmente nos casos de diabetes tipo 2; e em um segundo grupo, a terapia de reposição hormonal com testosterona. Em ambos os casos, os tratamentos não foram capazes de reverter as alterações de contração na próstata dos animais, descartando a participação direta dessas vias nas alterações encontradas.
Outra via estudada pelo autor foi relacionada ao estresse oxidativo decorrente do acúmulo de espécies reativas no organismo e que está intimamente associada ao processo de envelhecimento. O acúmulo das espécies reativas pode levar a danos celulares, o que contribuiria, entre outras coisas, para o aumento nas contrações prostáticas nos animais de meia-idade. Os animais foram então tratados durante quatro semanas com o antioxidante apocinina e posteriormente avaliados. O tratamento também não resultou em melhora nas contrações prostáticas, sugerindo que o estresse oxidativo não está diretamente associado ao desenvolvimento das alterações prostáticas na meia-idade.
Eliminadas as variáveis anteriormente aventadas, Fabiano se propôs a testar o mirabegron, droga aprovada em anos recentes pelo FDA (Food and Drug Administration) – órgão sanitário dos EUA de referência mundial - para tratamento da bexiga hiperativa. A escolha apoiou-se em conclusões de trabalho anterior publicado pelo pesquisador e realizado no mesmo Departamento de Farmacologia da FCM, que mostrou a presença do mesmo receptor em que a droga age na bexiga também na próstata humana. Além disso, o estudo mostrou ainda que o mirabegron é capaz de reduzir a contração in vitro da musculatura da próstata em humanos e coelhos. Dessa forma, a hipótese levantada foi a de que o tratamento crônico com o mirabegron poderia ser benéfico nas alterações prostáticas encontradas nos animais. De fato, após duas semanas de tratamento, a medicação foi capaz de reverter por completo o aumento da contração prostática dos ratos de meia-idade.
Em linhas gerais conclui o autor: “Mostramos que ratos na meia-idade já possuem alterações prostáticas e que a resistência à insulina, a deficiência de testosterona e o aumento no estresse oxidativo não estão diretamente associados ao aumento na contração da musculatura prostática nesse grupo. Por outro lado, o tratamento com o mirabegron, medicamento aprovado para o tratamento de bexiga hiperativa, revelou-se eficaz em reverter o aumento da contração da musculatura prostática nesses animais. Da mesma forma, drogas que tenham o mesmo mecanismo de ação do mirabegron podem constituir importantes abordagens farmacológicas para o tratamento do aumento da contração prostática na meia-idade. Vale ressaltar que o trabalho foi realizado com animais de experimentação e, portanto, mais estudos são necessários para comprovar a real eficácia dessa classe de medicamentos no tratamento da HPB”.
