Um dos maiores gargalos  da  indústria farmacêutica  ainda está em fazer o controle de polimorfismos nos medicamentos, tendência de uma substância se cristalizar em diferentes estados. A sua presença em um mesmo fármaco pode  alterar  algumas  propriedades físico-químicas da substância, como a solubilidade, afetando o seu perfil de  dissolução. Quando  não  controlados,  os  polimorfismos  podem interferir  no  efeito  terapêutico,  não produzindo a ação esperada. Mas uma pesquisa de doutorado, desenvolvida no Instituto de Química (IQ), propõe uma  nova metodologia  que,  com  a ajuda  da  espectroscopia Raman,  é capaz  de  identificar  os  polimorfos, ou  tipo  de  cristais,  presentes  em fármacos,  de maneira  a melhorar a  etapa  de  controle  de  qualidade.

O método que  também utiliza  a quimiometria – a qual envolve conceitos matemáticos e computacionais para  extrair  informação  da  técnica espectroscópica que usa luz – se mostrou mais eficiente e mais simples que os disponíveis no mercado, em testes efetuados no Laboratório de Quimiometria em Química Analítica (Laqqa). Lá  o  químico Werickson Fortunato de Carvalho Rocha  chegou  a  estas conclusões, descritas na  sua  tese. A parte  experimental  foi  conduzida  a priori com dois fármacos fornecidos pelo SUS, a carbamazepina, um antipsicótico  epilético,  e o piroxicam, um anti-inflamatório. O trabalho teve orientação do docente do  IQ Ronei Jesus Poppi, que  coordena  linha de pesquisa  sobre  controle  de  qualidade  de  fármacos  e  quimiometria.

Os primeiros  resultados  se mostraram encorajadores. A expectativa é de que essa metodologia em breve entre em escala comercial, uma vez que  ela  se  presta  a  controlar  esse problema  reincidente  da  indústria farmacêutica  brasileira. Se  controlados  os  polimorfismos,  enfatiza Rocha,  eles  podem  possibilitar  insumos  com  características  diferenciadas, modifcações necessárias no processo  produtivo  e  fabricação  de medicamentos de melhor qualidade. 

Em geral, o polimorfismo ocorre quando o comprimido é sintetizado, expõe Rocha, e quando é produzido. Dependendo  de  sua  cristalização  – como essa estrutura está organizada –  ele  pode,  ou  não,  desencadear  o efeito desejado. Se variar a pressão ao longo da sua confecção, por exemplo, poderão  ser  criadas moléculas diferentes do ponto de vista de polimorfsmo,  limitando a ação  terapêutica.

Supondo-se  que  haja  uma mesma molécula  e  o  seu  polimorfo A, que faz o efeito esperado para curar determinada  doença,  quando  este fármaco  está  sendo  produzido  e  é feita  a  compressão  para  torná-lo comprimido,  pode  acontecer  que esse polimorfo se transforme em um polimorfo B. Se  isso ocorrer,  talvez ele não promova o  efeito desejado.

Poppi  afirma  que  se  o  cristal tiver  a  forma  indesejada,  ao  invés de  agulha,  prisma,  ou  vice-versa, isso  significa  que  o  fármaco  não surtirá  efeito, mesmo  contendo  o princípio ativo. Nem sempre, diz, o comprimido está na forma cristalina almejada: agulha, quando os cristais são bem-fininhos; prismática, quando  assumem  a  forma de prisma; ou metagulha,  quando  têm  uma  forma intermediária entre agulha e prismática.  “Em  outras  palavras,  o  efeito do  remédio depende da  sua  forma.

”Ainda não se encontrou uma maneira de driblar de vez o problema do polimorfismo. As  empresas, quando compram matéria-prima  para  o  fármaco,  se  veem  às  voltas  com  esta questão, daí o mérito de empregar esta nova metodologia. “Seria uma contribuição social, no sentido de melhorar o padrão do  remédio no mercado, e econômica, por  representar  redução do tempo das análises”, acredita Rocha.  O seu estudo, salienta, contribui para verificar a distribuição dos polimórficos nas diferentes  formulações farmacêuticas e gerou até agora publicações de peso em duas revistas internacionais – no Microchemical Journal e  no Chemometrics  and  Intelligent Laboratory  Systems  (Chemolab).

A  carbamazepina,  por  exemplo, tem  quatro  formas  polimórficas,  ou seja, ela pode se cristalizar de quatro maneiras distintas. A forma 3, prismática, conta Rocha, é a mais desejada no produto fnal que vai para o consumidor. É ela que dá o efeito do remédio.  “Mas, quando retém umidade, começa a se transformar e então o prisma se torna  uma  agulha. Assim  é  preciso controlar o processo para que a umidade do ambiente não seja responsável por  esta  transformação,  prejudicando  o  consumidor”,  adverte  Poppi.

Distribuição

Outra questão,  sobre  a qual Rocha  também  se  debruçou  em  sua pesquisa,  igualmente  importante,  é que existem muitas pessoas hoje em dia  que  precisam  fracionar  o medicamento,  dividindo-o  em  partes. Para  isso,  é  preciso  ter  certeza  de que  o  polimorfo  esteja  distribuído por  igual  em  todo medicamento. Se não  estiver,  o  princípio  ativo ficará consolidado  somente  de  um  lado. Dessa  forma,  quando  a  pessoa toma o medicamento, ela pode correr o risco de ingerir uma alta dosagem, por consumir a parte que concentrou o  princípio  ativo.  Se  ingerir  outra parte, pode não estar  tomando nada, deixando  de  gozar  das  benesses  do fármaco. Assim  foi  realizado  um mapeamento das formas polimórficas no medicamento utilizando  a  espectroscopia  de  imagem,  que  fornece informações  sobre  a  distribuição  de cada  composto  na  sua  superfície.

Com  o  uso  dessa metodologia, pôde-se  verificar  se  o  polimorfo  está  distribuído  uniformemente,  pois mediante  a  visualização química  desses  cristais  observa-se  se  de  fato  o medicamento  está em  condições  ideais  de  consumo, principalmente  quando  prescrito o  seu  fracionamento  pelo médico.

A  espectroscopia  Raman  tem como  base medir  o  espalhamento de  luz  (laser)  que,  incidida  sobre a  amostra  do medicamento,  proporciona  informações  acerca  dos compostos  presentes  no  comprimido,  avaliando  se  estão  na  forma desejada. É  necessário,  neste  caso, aliar o tratamento de dados usando a quimiometria, constata o pesquisador.

O efeito Raman baseia-se no espalhamento de  luz  e  foi descoberto por um  físico  indiano que  recebeu, em  1930,  o Nobel  da  Física  por sua  descoberta. Rocha  utilizou-se desse  efeito  para  realizar  o  estudo de polimorfsmo  em medicamentos distribuídos na rede de saúde pública. Uma  das  sacadas  do método proposto por Rocha e seu orientador é que ele não usa  solventes  tóxicos
ou outros  tipos de materiais para  a sua análise. Simplesmente o comprimido  é  levado  até  o  espectrômetro e  avalia-se  a  sua  interação  com  o espalhamento da luz. “Também não é  preciso  comprar  reagentes  para fazer este trabalho”, informa Rocha.

Futuro

Em  decorrência  do  estudo  de Rocha, ele conseguiu ingressar como pesquisador no Instituto Nacional de Meteorologia  (Inmetro),  no Rio  de Janeiro. Lá ele pretende desenvolver materiais  de  referência  certificados (MRC) para o polimorfismo desses fármacos,  provendo  laboratórios no Brasil  na  área  farmacêutica. A ideia  é  ter materiais  que  possam ser  usados  como  padrão,  além  de garantir  a  qualidade  de  processos. “Estes  itens  são  fundamentais  para assegurar  a  confiabilidade metro-
lógica  dos  polimorfos  nos medicamentos  nacionais. Além  disso, é  bem  possível  que  a metodologia gere uma patente no Brasil”, sinaliza. Além  do mais,  a  tese  resultou, há  pouco,  na  concessão  do  prêmio de  primeiro  colocado  para Rocha na  sessão  de  pôsteres  do Congresso  Chimiometrie2009,  realizado em  Paris,  França,  conferido  pelo Centre  de Competence  em Chimie et Toxicologie Analytiques. O  pesquisador  recebeu  uma  importância em  dinheiro  e  um  software  comercial  para  ser  utilizado  no  Laqqa.

Para  Poppi,  a  importância  do estudo do seu orientando está no seu ineditismo, pois  cada vez mais  são fabricados medicamentos genéricos no país,  e  a  inserção de novas metodologias para melhorar o controle de qualidade de fármacos vem sendo uma busca constante. “A metodologia também pode ser útil para o estudo do tamanho de partículas e detecção de  interferências  em  processo  de qualidade na indústria farmacêutica”, assinala Poppi. Por  outro  lado,  ele ressalva que a cristalização só serve para medicamentos sólidos.

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Artigos
■  ROCHA,W.F.C.;POPPI,R.J.Multivariate control chartsbased on net analyte signal (NAS) for characterization of the polymorphic composition of piroxicam using near infrared spectroscopy. Microchemical Journal, 96:21-6, 2010.
■  ROCHA, W.F.C.; SABIN, G.P.;MARÇO, P.H.; POPPI, R.J. Quantitative analysis of piroxicam polymorphs pharmaceutical mixtures by hyperspectral imaging and chemometrics. Chemometr. Intell. Lab. Syst.,2010.
Publicação
Tese de Doutorado:“Estudo de polimorfsmo em medicamentos utilizando técnicas espectroscópicas aliadas a métodos quimiométricos”
Autor: Werickson Fortunato de Carvalho Rocha
Orientador: Ronei Jesus Poppi
Unidade: Instituto de Química (IQ)
Financiamento: CNPq e INCTbio
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